NRF2在寡突膠質細胞的喪失可能促進認知衰退
**一項針對人類和小鼠的研究指出,寡突膠質細胞和髓鞘的變化可能促進與年齡相關的認知衰退。
- 最差的認知軌跡與較小的髓鞘化軸突、較厚的髓鞘以及NRF2的表達降低相關。
- 寡突膠質細胞維持髓鞘,這使得神經元之間的脈衝傳遞更加高效。
- 在寡突膠質細胞中特異性去除NRF2的小鼠隨著時間的推移顯示出認知改善減弱。
一項發表在Nature Medicine的研究將負責維持大腦髓鞘的寡突膠質細胞置於與衰老相關的認知衰退的可能解釋中心。該研究將最差的認知軌跡與髓鞘化軸突的意外變化、較厚的髓鞘以及NRF2的下調失調相關聯,這是一條研究人員提出的可能治療靶點的分子通路。
這一發現並未將髓鞘的喪失視為一個簡單的過程,也無法得出NRF2單獨就是精神衰退的原因。其重要性在於它結合了人類白質中的神經病理學和轉錄組學觀察,並與一項在小鼠中特異性去除NRF2的實驗相結合,提供了這些細胞變化與認知表現之間的實驗聯繫。
寡突膠質細胞的功能
寡突膠質細胞是中樞神經系統的常駐細胞,負責產生和維持圍繞神經元軸突的髓鞘。這些結構作為絕緣層運作:幫助電脈衝在神經元之間迅速而高效地傳遞,並為軸突提供支持。
當髓鞘失去完整性時,神經元之間的通信可能變得不那麼高效,並可能促進各種削弱性疾病。衰老也會帶來一定程度的白質退化,儘管多年來人們一直在探討這一過程在多大程度上解釋了個體在記憶、學習和其他認知能力上的差異。
學習為這一問題增添了另一個維度,因為在小鼠中已確定獲取知識需要通過新生生成增加寡突膠質細胞。在人類中,青少年和成年期間的學習與中樞神經系統髓鞘的增加相關,這強化了這些細胞不僅僅是結構性元素,而是大腦適應的積極參與者的觀點。
先前在衰老小鼠和非人類靈長類動物中的研究已將認知衰退與寡突膠質細胞和髓鞘的減少相關聯。然而,通過磁共振成像觀察到的老年人白質異常並未單獨揭示這些細胞內部發生了什麼,也未能說明其變化如何影響每個個體的認知軌跡。
白質中的意外模式
該研究分析了人類白質中的神經病理學和轉錄組學變化,以尋找與衰老過程中個體認知衰退率的關聯。最引人注目的結果是,最差的認知軌跡不僅與髓鞘量的減少或髓鞘再生不足相關,而是與軸突、髓鞘和寡突膠質細胞的變化組合更為複雜的關聯。
具體來說,研究人員觀察到,隨著時間的推移,較差的認知表現與較小的髓鞘軸突尺寸以及較厚的髓鞘相關聯。這種組合挑戰了這樣的直覺:更豐富的絕緣層必然改善神經傳導,因為髓鞘的厚度和組織可能反映出細胞反應的功能失調,而不是更有效的保護。
同一組研究人員還發現,在顯示較不利認知軌跡的案例中,NRF2的下調失調的寡突膠質細胞的存在較多。該來源並未將這一關聯視為人類因果關係的決定性證據,但由於伴隨著在動物模型中對該途徑的特定操控,這一模式的分量更重。
因此,NRF2被視為與寡突膠質細胞的功能狀態相關的信號,而不僅僅是腦部老化的一個一般標記。研究人員所建議的治療興趣將取決於確認恢復或保護該途徑是否能改善這些細胞的反應,維持髓鞘的質量並保護神經元之間的通信。
小鼠實驗
為了測試NRF2與認知之間的關係,研究人員使用了特定去除NRF2的老化小鼠。這一設計具有相關性,因為它集中在髓鞘生成細胞的改變,而不是隨意改變神經系統的所有組織或細胞類型。
這些小鼠在時間推移中顯示出認知改善的減弱,這一行為反映了與人類認知衰退相關的白質病理。結果支持NRF2在寡突膠質細胞中的調控喪失可能積極促進衰退的演變,儘管這並不自動使小鼠模型成為人類疾病的完整解釋。
修改過的小鼠與人類觀察到的模式之間的比較使研究人員能夠將分子改變與白質結構的變化以及較不利的認知軌跡聯繫起來。這一趨同是重要的,因為腦部老化通常涉及多個同時進行的過程,從細胞變化到神經元的連接性和能量支持的改變。
這項實驗還有助於細化對再髓鞘化的常見解釋。問題似乎不僅在於寡突膠質細胞在損傷後或老年時期產生較少的髓鞘,而在於它們可能改變行為,改變髓鞘的結構,並失去維持功能性軸突所需的部分調控。
發現的意義和限制
結果將寡突膠質細胞置於可能直接貢獻於認知衰退的角色,而不是將其視為其他地方神經損傷的被動旁觀者。如果NRF2途徑發揮了所建議的作用,未來的策略可能會試圖在這些細胞內保護其活性,以維持白質在老化過程中的完整性。
然而,這一提議仍屬於研究領域,並不構成可供老年人使用的療法。這項工作顯示了人類組織中的關聯以及在小鼠中基因操控的影響,但仍需確定相同的機制是否以相同強度在人類中運作,哪些干預可以安全地調節NRF2,以及何時是施加這些干預的合適時機。
也將重要的是確定NRF2如何與其他腦部老化過程互動。髓鞘依賴於少突膠質細胞的活動、軸突的狀態以及白質環境,因此未來的干預可能需要考慮細胞代謝、神經支持和修復能力之間的關係,而不是追求單一的分子指標。
目前,這項研究為一個已知的觀察提供了更精確的解釋:白質異常與認知衰退有關,但影像本身並未顯示出整個故事。通過識別少突膠質細胞的具體變化並將其與NRF2聯繫起來,這項研究開啟了一條理解為何某些大腦在認知路徑上比其他大腦更具韌性的途徑。
主要結論是,老化的髓鞘不應僅僅根據其數量或重新生產的可能性來評估。其結構、所覆蓋的軸突大小以及少突膠質細胞的分子狀態同樣可能對維持神經通信和認知至關重要。
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