Senolíticos 減少老化小鼠大腦中的有害小膠質細胞

**研究人員在老化小鼠中識別出一種集中於大腦白質的發炎和衰老小膠質細胞群體。多種衰老療法減少了這些細胞，並部分恢復了纖維束的組織，使其更接近年輕大腦的結構，儘管在人類中的臨床證據仍然非常有限。

• 研究發現纖維束中存在具有衰老特徵和與疾病相關的小膠質細胞，該區域靠近海馬體。
• SenBrain 基因簽名包括 galectina-3 的表達，該基因也被稱為 GAL3 或 Lgals3。
• 藥物基因干預和藥理學干預減少了 GAL3+ 小膠質細胞，並部分恢復了小膠質細胞更年輕的組織結構。

一組研究人員在老化小鼠中識別出一種結合了衰老特徵和與疾病相關特徵的小膠質細胞群體。這些細胞特別集中在靠近海馬體的白質中，尤其是在纖維束中，其存在與更具發炎性和脆弱性的腦環境相關，這使得大腦更容易受到年齡相關的退化影響。

該研究評估了多種衰老療法，即旨在消除衰老細胞或減少其有害積累的策略。根據 Fight Aging! 的報告，這些干預減少了與疾病相關的 GAL3+ 小膠質細胞的豐度，並幫助部分恢復了更接近年輕動物的微膠質組織結構，儘管這些結果仍然基於小鼠模型。

集中於白質的細胞群體

大腦白質在老化過程中經歷結構和功能的變化，這些變化與認知衰退有關。然而，對其選擇性脆弱性的細胞和分子解釋仍未完全明確，因此該研究將重點放在一個長期以來受到較少關注的區域。

小膠質細胞是大腦先天免疫系統的一部分，負責監視、維護和對損傷做出反應。隨著時間的推移，這些細胞中的一些可能會採取持續的激活和發炎狀態，這種轉變在持續影響神經環境和大腦電路結構時不再具有保護作用。

在老化小鼠中，研究人員發現與疾病相關的小膠質細胞表型（稱為 DAM）與白質中衰老的特徵相交。纖維束突顯為一個積累點，這表明某些大腦連接路徑可能對老化、發炎和細胞變化的組合特別敏感。

這一發現並不意味著老年大腦中的所有小膠質細胞都是有害的，也不意味著衰老單獨解釋了認知衰退。相反，它識別了一種特定的細胞狀態，並在一個特定的區域中富集，其存在似乎顯著，並且至少在某種程度上可以通過針對性的干預進行改變。

如何識別衰老細胞

為了特徵化這一群體，研究團隊結合了基因表達的區域性剖面與 GeoMx 免疫標記技術、數位空間剖面和 CosMx 空間分子影像。這些工具的聯合使用使得不僅能觀察細胞表達了哪些基因，還能了解它們在老化腦組織中的位置以及與其他細胞狀態共享的空間。

分析顯示，存在一種專屬於老化大腦的微膠質細胞，主要集中在白質中。這些細胞表達與DAM表型相關的基因，並帶有一種稱為SenBrain的衰老特徵，包括在數據中識別的半乳糖凝集素-3，簡稱GAL3或Lgals3。

半乳糖凝集素-3作為一個重要信號，用於區分積累了炎症和衰老特徵的微膠質細胞群。白質中GAL3+細胞的存在為研究人員提供了一個標記，以跟踪治療效果並比較老化組織的組織結構與被認為更年輕的狀態。

此外，對單個細胞的空間軌跡分析表明，觀察到的狀態不一定是通過單一路徑產生的。多種細胞命運轉變可能導致衰老的微膠質細胞，這些細胞同時與衰老和疾病相關，這一結論強調了設計針對這一群體的治療的複雜性。

衰老治療干預的效果

研究人員測試了兩種類型的衰老治療干預：藥物基因組學和藥理學。在這兩種情況下，目標是減少與疾病相關的GAL3+微膠質細胞在白質中的存在，而不是無差別地改變所有腦部免疫細胞。

這些干預減少了該細胞群的豐富度，並在老化的腦弓中部分恢復了更年輕的微膠質組織結構。結果支持了這樣的觀點：與老化相關的部分組織失調並非完全固定，儘管實驗並未得出相同效果在人體中會以相同強度出現的結論。

發表在《Nature Aging》雜誌上的研究表明，去除衰老細胞可能有助於白質，因為這樣可以減少影響其功能的炎症成分。這一解釋與先前在小鼠模型中的研究一致，去除衰老細胞與認知功能的改善及神經退行性過程中的有利變化相關。

結果的相關性還在於方法和治療的融合：首先通過空間工具定位有害細胞群，然後觀察到干預後的減少。然而，這一效果應被理解為動物實驗中的實驗性證明，而非已證實的衰老治療能夠預防或治療患者的神經退行性疾病的證據。

老鼠與患者之間的距離

衰老治療引起了興趣，因為它們試圖攻擊細胞老化的一個特徵，而不僅僅是緩解其後果。在大腦中，這一策略面臨額外的困難：任何治療必須到達適當的區域，並保護健康微膠質細胞的功能，因為這些細胞仍然對免疫監視和組織維護至關重要。

對於神經退行性疾病的衰老治療藥物的臨床評估仍然有限。有研究正在評估如達沙替尼和槲皮素的組合在阿爾茨海默病背景下的效果，但目前可用的臨床證據仍然相對較少，與在動物模型中獲得的結果相比。

因此，在腦弓中發現的衰老微膠質細胞不應被視為治療大腦老化的解決方案。其重要性在於提供了一個更明確的細胞和空間靶點，並提供了一種測量治療是否能改變白質環境而不對神經系統其他區域造成損害的方法。

接下來的步驟將是確定SenBrain簽名、galectina-3和DAM狀態是否也出現在老化的人類大腦中，以及它們與臨床症狀的關聯程度。在這些答案尚未可用之前，結果顯示出一種有希望但仍屬於實驗性的可能性：減少一部分有害的微膠質細胞可能有助於恢復老化大腦的功能，儘管醫學轉化需要進一步的安全性和有效性研究。

本內容僅供參考，不構成任何金融、投資、法律或稅務建議。文中提及的任何活動、獎勵、線上活動或相關資訊，不應被視為對購買、出售或交易任何加密資產的推薦、招攬或邀請。加密資產具有高波動性，存在價值損失風險。WEEX服務、產品及相關活動的可用性可能因地區而異。用戶在參與前有責任確保符合當地適用法律法規。